从“三件套”到“免手术”：MSI-H直肠癌治疗策略迎来革新

在探讨直肠癌的治疗方法时，我们通常会提到手术、化疗和放疗这一传统的“三件套”治疗组合。然而，随着医学的不断发展，我们了解到直肠癌中存在一种特殊的亚型——微卫星高度不稳定(MSI-H)直肠癌。尽管这一名称听起来有些复杂，但这一亚型的行为模式和治疗效果却具有其独特的特点。这一发现为直肠癌患者带来了更为高效且副作用较低的治疗新选择。

微卫星不稳定性，又称dMMR缺陷，指的是基因组中微卫星(短串联重复序列)长度因DNA错配修复功能缺陷而发生改变的状况。这一现象在结直肠癌、子宫内膜癌等多种肿瘤中较为常见，并且是评估免疫治疗效果的重要生物指标。

让我们用一个简单的比喻来理解：

☆微卫星：若DNA像串长手链，那微卫星就是手链上循环串着的“一颗珠子一颗坠子”重复组合。

☆错配修复(MMR)：人体有“校对员”(MMR蛋白)，细胞复制DNA时，它们检查并纠正错误，保障指令准确。

☆微卫星不稳定(MSI)：当“校对员”因相关基因突变“失职”，DNA复制时微卫星区域易出错、长度改变，错误积累过多便是MSI-H。直肠癌中约5%为MSI-H，早期比例更高。

需注意，MSI-H与错配修复缺陷(dMMR)本质相同，可等同看待。

MSI-H直肠癌“幸运”的原因

你可能会奇怪，基因出问题了怎么还是“幸运”?这是因为MSI-H这个特性，为治疗打开了一扇全新的大门。

1.规避无效化疗：研究显示，MSI-H肠癌患者用传统氟尿嘧啶类化疗药，效果欠佳甚至有害，精准识别可避免此类治疗。

2.适配免疫治疗：MSI-H是免疫治疗的“完美靶子”，这是“幸运”的关键。因“校对员”失职，癌细胞复制积累大量突变，产生正常细胞没有的“新抗原”。癌细胞会启动PD-1/PD-L1通路“隐身”，而PD-1/PD-L1抑制剂(如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗，俗称“K药”“O药”)能撕掉“隐身衣”，重新激活我们身体自身的免疫大军，去精准地消灭癌细胞。

MSI-H肿瘤“新抗原”多，易被免疫识别，攻击效果更显著。

MSI-H直肠癌的治疗新策略

基于以上特性，MSI-H直肠癌的治疗策略正迎来革新：

1. 局部晚期直肠癌治疗新进展：迈向“免手术”时代→在传统治疗模式中，局部晚期直肠癌患者通常需接受“放化疗+手术”的术前治疗方案。然而，对于MSI-H(微卫星不稳定性高)患者，治疗选择迎来了革命性的变化。通过采用PD-1抑制剂进行新辅助治疗，患者术前肿瘤体积可显著缩小，甚至实现肿瘤的完全清除;众多患者在接受治疗后达到了临床完全缓解的状态，即在影像学和肠镜检查中未见肿瘤痕迹。在这种情况下，患者可以选择“等待观察”策略，暂时不进行手术，而是通过定期的随访来监控病情。这一策略不仅有助于患者保留肛门功能，避免永久性造口，还能大幅提升患者的生活质量，无疑是直肠癌治疗领域的一项里程碑式的突破。

2. 晚期/转移性治疗：免疫治疗成为一线首选策略——在直肠癌发生转移之后，以往的治疗方案主要是化疗联合靶向药物。然而，对于MSI-H(微卫星不稳定性高)的晚期直肠癌患者，免疫治疗已经逐渐取代传统方案，成为首选治疗方案。相较于传统治疗方案，免疫治疗展现出更高的治疗效率、更持久的疗效，同时副作用更小且易于管理，为部分患者带来了长期生存的希望，甚至有可能实现临床治愈。